S. kam als drittes Kind eines aus Wien stammenden Oberoffizials der k.u.k. Staatsbahn, Adolf Eugen Schiele, und aus dem böhmischen Krumau stammender Maria Schiele zur Welt.
1905 starb S.s. Vater an einer Nervenerkrankung, was den Gymnasiasten tief getroffen hat. Gegen den Wunsch seines Vormunds und seiner Mutter bewarb sich S. 1906 an der Wiener Akademie für bildende Künste, wo sich sein spezifischer Stil allmählich herausbildete. Am Anfang noch secessionistisch geprägt, entstand langsam seine expressive Ausdruckweise.
Sein Werk beeinflusste ostasiatische und französische Malerei, weiter Hodler, Roesller und Gustav Klimt, den er 1907 persönlich kennen lernte und mit dem er eine langjährige Freundschaft pflegte. 1908 beteiligte sich S. erstmals an einer Ausstellung in Klosterneuburg bei Wien und in der Folge wurden seine Werke auch in den Ausstellungen der Wiener Secession gezeigt. Hier lernte S. den Architekten Josef Hoffmann kennen und kam durch ihn zur "Wiener Werkstätte".
Aufgrund diverser Meinungsverschiedenheiten mit seinen Lehrern verließ S. die Akademie und gründete gemeinsam mit Anton Faistauer, Rudolf Kalvach, Franz Wiegele, Hans Ehrlich die Neugruppe, deren Präsident er wurde. Später traten dieser Gruppe auch Hans Böhler und Albert Paris von Gütersloh bei.
1910 verbrachte S. gemeinsam mit dem Dichter Erwin Osen - der sein literarisches Schaffen stark beeinflußte - den Sommer im Krumau im südlichen Böhmen (heutiges Tschechien). Er beschäftigte sich hier mit Mystik und psychologischer Analyse und infolgedessen entstanden seine Bilder Mutter und Knabe. 1911 übersiedelte er gemeinsam mit seiner Geliebten Wally Neuzil nach Krumau. Hier entstanden einige Landschaftsbilder und wunderbare Aktstudien, die seine Neigung zu Erotomanie ausdrückten.
1912 wurde S. wegen vorgeblicher Verführung einer Minderjährigen und Herstellung "unsittlicher" Zeichnungen verhaftet und drei Tage arretiert. Das fehlende Verständnis und zuwenig Anerkennung seines Schaffens stürzten S. in Depressionen.
1914 beschäftigte er sich schließlich mit Holzschnitten und Radierungen. Nach einer langen psychologischen Auseinandersetzung mit sich selbst schuf er sein Selbstbildnis und machte Photoporträts von sich selbst.
Nach der Heirat mit Edith Harms 1915 wurde S. in den Militärdienst einberufen und später ins Wiener k.u.k. Heeresmuseum versetzt. Dort konnte er weiterhin seine künstlerischen Kontakte pflegen und organisierte in den Jahren 1917 und 1918 verschiedene Ausstellungen österreichischer Künstler. Auf diese Weise half er mit die österreichische Kunst in Hauptstädten der neutralen Länder zu profilieren.
Einen großen Erfolg verzeichnete S. 1918 bei den Ausstellungen "Ein Jahrhundert Wiener Malerei" in Zürich und im "Prager Rudolphinum". Im Februar 1918 zeichnete er seinen verstorbenen Freund Gustav Klimt. Am 28. Oktober 1918 starb S.s. im sechsten Monat schwangere Frau an Spanische Grippe. Egon folgte ihr drei Tage später, am 31. Oktober.