W. kam aus begütertem jüdischen Elternhaus, wurde aber von einer tschechischen Kindermagd weitgehend katholisch erzogen. Er versuchte sich kurz im väterlichen Betrieb und lernte auch die älteren, berühmten Prager Autoren Max Brod und Franz Kafka kennen. Er wurde Lektor beim expressionistisch renommierten Leipziger Kurt Wolff-Verlag, der auch Gedichtbände (Der Weltfreund, 1911, Wir sind, 1913) herausbrachte.
Im 1. Weltkrieg war der junge Schriftsteller Soldat an der russischen Front in Ostgalizien, veröffentlichte schon 1915 mit den Troerinnen ein pazifistisches Drama und wurde mehrmals in kultureller Mission offiziell ins neutrale Ausland entsendet. Bei Kriegsende im November 1918 trat er im Zuge der kurz in Österreich aufflackernden Rätebewegung prononciert bei den "Roten Garden" von Egon Erwin Kisch in Erscheinung.
Reisen führten W. mehrmals nach Italien und nach Syrien; 1929 heiratete er die faszinierende Alma Mahler-Gropius, und das Ehepaar etablierte in seiner Villa in Wien-Döbling einen renommierten, christlich-konservativ getönten Salon, in dem zwischen 1934 und 1938 auch der letzte österreichische Bundeskanzler Kurt Schuschnigg ein- und aus ging.
Das Ehepaar Werfel emigrierte 1938 über Frankreich und Spanien schließlich 1940 in die USA, wo Franz knapp nach Ende des 2. Weltkriegs starb.
Als Erzähler stellte W. tradierte Wertmodelle in Frage (Nicht der Mörder, der Ermordete ist schuldig, 1920). Verdi (1924) stellte den italienischen Opernkomponisten klar über Richard Wagner. Der Roman Die 40 Tage des Musa Dagh (1933) thematisiert auf überzeugende Weise - am Beispiel der Verfolgung der Armenier durch die Jungtürken im 1. Weltkrieg - die spätere Judenvernichtung durch die Nationalsozialisten: Freilich wird in der Kriegsrepublik der Dörfer um den Musa Dagh eine autoritäre Gesellschaftsordnung etabliert. Bei den Armeniern genießt W. bis heute wegen dieses Werks außergewöhnliches Ansehen.
In der Erzählung Eine blassblaue Frauenschrift (1941) zeichnet W. kritisch das opportunistische Lavieren eines österreichischen Spitzenbeamten, des Sektionschefs Leonidas, gerade auch Juden gegenüber. Im Drama Jacobowsky und der Oberst (1945) rollt eine turbulente, mitunter mit schwarzem Humor erzählte Flucht durch das vom 3. Reich 1940 eingenommene Frankreich ab, bei der der kleine Jude Jacobowsky dem strammen polnischen Pilsudski-Obersten mehr und mehr den Rang abläuft.